Huyện Thuận Thành là một vùng đất cổ, là một trong những cái nôi của dân tộc Việt có cách đây khoảng 3.500 năm[3]. Năm 187-226, chùa Dâu được xây dựng. Năm 580, thiền sư Ấn Độ Tì-ni-đa-lưu-chi đến tu ở chùa Dâu và truyền bá Thiền tông, khai sáng phái Thiền Tì-ni-đa-lưu-chi. Thời Bắc thuộc: quận trị của quận Giao Chỉ đặt tại thành Luy Lâu, nay thuộc Thuận Thành. Năm 966: Lý Khuê giữ Siêu Loại (nay ở Thuận Thành) làm một trong 12 sứ quân. Đời vua Trần Thánh Tông: chùa Bút Tháp được xây dựng.

Đầu thế kỷ 19, thời nhà Nguyễn, huyện Thuận Thành ngày nay là những phần đất thuộc các tổng Đình Tổ, Liễu Lâm, Thượng Mão, Lạc Thổ, Mỹ Tự,... của huyện Siêu Loại và tổng Cổ Biện của huyện Gia Lâm thuộc phủ Thuận An, xứ Kinh Bắc (sau là tỉnh Bắc Ninh). Một số xã ngày nay tương đương với các xã thời nhà Nguyễn, như sau: Đại Đồng (Đại Đồng Thành), Đình Tổ tổng Đình Tổ; Đại Tự (Thanh Khương), Công Hà (Hà Mãn), Mãn Xá (Hà Mãn) tổng Mỹ Tự; Mão Điền(quê hương đất học) tổng Thượng Mão; Liễu Lâm, Liễu Khê (Song Liễu) tổng Liễu Lâm; Doãn Xá (Xuân Lâm) tổng Cổ Biện; Lạc Thổ (thị trấn Hồ, Song Hồ).

Sau năm 1954, huyện Thuận Thành có 22 xã: Bắc Hồ, Chiến Thắng, Đại Đồng Thành, Đình Tổ, Đông Côi, Đức Thắng, Gia Định, Hà Mãn, Hạnh Phúc, Hoài Đức, Mão Điền, Nghĩa Đạo, Ngũ Thái, Nguyệt Đức, Quyết Định, Song Liễu, Thuận Đức, Thượng Mão, Trạm Lộ, Trí Quả, Tú Hồ, Xuân Lâm.

Ngày ngày 20 tháng 4 năm 1961, các xã Đức Thắng (Dương Xá), Chiến Thắng (Dương Quang) của huyện Thuận Thành cùng với huyện Gia Lâm và một số xã của các huyện Từ Sơn, Tiên Du (đều thuộc tỉnh Bắc Ninh) được sáp nhập về Hà Nội[4].

Ngày ngày 9 tháng 2 năm 1966, Bộ trưởng Bộ Nội vụ ban hành Quyết định số 34-NV về việc hợp nhất một số xã của huyện Thuận Thành. Theo đó, 2 xã Bắc Hồ và Tú Hồ được hợp nhất thành 1 xã, lấy tên là xã Song Hồ; hợp nhất 2 xã Gia Định và Đông Côi thành 1 xã lấy tên là xã Gia Đông; hợp nhất 2 xã Hoài Đức và Thượng Mão, lấy tên là xã Hoài Thượng; hợp nhất 2 xã Quyết Định và Thuận Đức, lấy tên là xã Ninh Xá.

Năm 1970, xã Hạnh Phúc đổi tên là xã Thanh Khương.

Ngày ngày 1 tháng 8 năm 1980, chuyển xã An Bình (gồm 4 làng) của huyện Gia Lương về huyện Thuận Thành quản lý.

Ngày ngày 18 tháng 2 năm 1997, thành lập thị trấn Hồ - thị trấn huyện lị của huyện Thuận Thành trên cơ sở 261,45 ha diện tích tự nhiên và 4.988 nhân khẩu của xã Song Hồ; 223,36 ha diện tích tự nhiên và 3.009 nhân khẩu của xã Gia Đông. Như vậy, huyện Thuận Thành có 1 thị trấn Hồ và 17 xã: An Bình, Đại Đồng Thành, Đình Tổ, Gia Đông, Hà Mãn, Hoài Thượng, Mão Điền, Nghĩa Đạo, Ngũ Thái, Nguyệt Đức, Ninh Xá, Song Hồ, Song Liễu, Thanh Khương, Trạm Lộ, Trí Quả, Xuân Lâm, giữ ổn định cho đến nay.

Ngày 11 tháng 11 năm 2020, Bộ Xây dựng công nhận đô thị Hồ mở rộng đạt tiêu chí đô thị loại IV.[5]